抑郁小鼠接受NMN后,肝脏中169种代谢产物的浓度发生变化

抑郁小鼠海马区线粒体ATP水平下降,NMN可明显改善细胞ATP、线粒体功能,NMN激活的SIRT3通过增加NAD+的浓度来促进三羧酸循环,NMN可增强海马区NAMPT酶活性,提高NAD+的产量

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调查背景:抑郁治疗。
从公元前2000年开始,人们对抑郁症的最早记载是由于魔鬼而造成的,治疗方法简直是难以置信(下图)…直到20世纪,人们才意识到抑郁症是一种生理性疾病,这种观点推动了抗抑郁药物的研发,给病人带来了希望。
当前,药物是治疗抑郁症的主要力量,表中列出了获得批准的抗抑郁剂。
这是一种用来调节病人大脑紊乱的单胺类物质:血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等,能影响情绪、体验和塑造世界观。通常情况下,这些药物都足够“对症”,然而临床实战结果却见效慢,容易复发——这表明我们对抑郁症的机制还没有完全了解。
近年来的研究提出了“应对”抑郁的新观点:抑郁症可能不仅仅是神经内分泌疾病,而且还包括线粒体功能紊乱[2]。
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调查假设:抑郁为线粒体疾病。
压力过大可造成线粒体功能障碍,影响细胞外基质蛋白,引起氧化应激,导致脑神经损伤,诱发抑郁[2]。NMN在其它非抑郁性神经疾病研究中已被证实可以改善线粒体功能,因此NMN可能成为潜在的抑郁治疗分子[1]。
基于这样的认识,本文作者设计了以下的实验方案:

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发现:代谢和行为学发生了变化。
研究者们测量了3组小鼠的代谢、行为学数据,发现NMN改善了抑郁小鼠的能量代谢和线粒体功能,纠正了不良行为。
1.NMN对抑郁小鼠海马区线粒体功能的影响。
No.1

抑郁症大鼠的ATP因NMN而升高吗?本文还对原理作了研究。
No.2

NMN能提高ATP的作用机制:NAMPT酶,ATP合成酶,SIRT3。
NMN导致线粒体ATP产量增加的原因有三点:

2.NAD+活化组蛋白去乙酰化酶SIRT3,导致GDH(谷氨酸脱氢酶)、IDH2(异柠檬酸脱氢酶)等酶活性增加,从而引发能量代谢最重要的反应步骤-三羧酸循环;

上述三点机制共同促进了线粒体ATP合成。
并且通过敲低SIRT3(降低SIRT3功能)的神经细胞来验证这个结论。NMN可以增加NAD+的浓度,增强NAMPT,ATPase的活性,增加ATPase的产率。细胞中的SIRT3被降低,NMN对ATP和ATPase的影响显著降低,表明NMN主要通过激活SIRT3来改善神经细胞线粒体ATP。
左边:ATP合成酶活性;右边:ATP浓度。
然而,敲击SIRT3并不影响NMN增加NAMPT酶活性和NAD+浓度,这证实了SIRT3机制与两者无关(下图)。
左边:NAMPT酶活性;右边:NAD+浓度。
总的来说,抑郁小鼠海马区线粒体ATP水平下降,NMN可明显改善细胞ATP、线粒体功能,NMN激活的SIRT3通过增加NAD+的浓度来促进三羧酸循环,NMN可增强海马区NAMPT酶活性,提高NAD+的产量。
2.NMN能明显改善抑郁小鼠的肝脏代谢及线粒体功能。
肝功能异常与忧郁有密切关系,肝代谢紊乱会导致抑郁,焦虑的几率增加;抑郁症患者患肝病的风险较高[3]。
研究人员发现,抑郁小鼠接受NMN后,肝脏中169种代谢产物的浓度发生变化。其中腺苷、GSH升高最明显,与线粒体功能相关;D-阿拉伯糖基-1,4-内酯、二十二碳五烯酸、花生四烯酸、牛磺酸等脂含量下降最明显,它们与脂肪合成有关联。
口服NMN可以减少抑郁小鼠的脂肪合成和积累,改善肝脂代谢。
为证实NMN对抑郁小鼠肝脏线粒体功能的影响,研究者们发现了ATP产生,就像大脑海马区一样,会受到CORT的损伤,并被NMN“拯救”。
3.抗抑郁性试验:老鼠的积极性/生存意愿。
我们之前提到过,线粒体将来可能会成为抑郁症的治疗目标。虽然NMN可以改善线粒体的功能,但它可以改善情绪,因为它具有抗抑郁作用。
对人的抑郁程度可以用医学机构的抑郁量表来评价,用行为学实验来评价小鼠。采用强迫游泳和悬尾试验来判断小鼠的抑郁程度。
结果如下:

A、B:抑郁老鼠(CORT)在悬空状态下保持较长时间;C、D:NMN的疗效。
通过图A、B了解到,CORT抑郁组对强迫游泳的态度(静息时间较无抑郁的人)态度更为消极(静息时间较长)。D显示CORT-NMN治疗组能显著提高小鼠的工作积极性,缩短休息时间。
总之,这一部分的研究提示口服NMN可以显著提高老鼠的工作积极性,并减少抑郁行为。
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探讨:不足与展望。
1.这一研究不够充分。
研究者LiZezhi认为:他们仅使用星形胶质细胞和少量老鼠,样本太少,还应该在更多品系的实验对象上重复。
写这篇报告的我们认为:没有指标如血清素、多巴胺、去甲肾上腺素)导致人类抑郁的主观痛苦,并且不能评估老鼠在追求生存之外还会产生什么样的情绪。人生在世,感情其实很复杂,不能只面对生与死的正面/负面。
2.研究的重要性。
本研究初步证实,NMN可能通过提高NAMPT酶的活性、提高NAD+的浓度而激活SIRT3,最终改善了小鼠肝脏,海马区(抑郁症“重灾区”)线粒体能量代谢。从行为上来说,服用NMN后老鼠确实变得更活跃了。
这项研究表明,NAD+前体细胞是NMN的表征,有可能成为“从线粒体功能着手治疗抑郁症”的潜在疗法。
左:肝内NAMPT酶活性表达NMN;右:海马区NAMPT酶表达NMN表达。
此外,NMN对NAMPT酶活性的研究还不多见,提示口服NMN能提高NAMPT酶活性,因为该酶是NAD+合成关键酶,在老年个体NAD+合成中活性下降最显著,是老年人NAD+缺乏的主要原因,本文对NMN促进中老年人NAD+升高的机制进行了新的解释。