NMN等几种抗衰老分子在动物身上起作用,但它们会在人类身上起作用吗?

 NAD+ 前体:各种 NAD+ 前体分子,如 NMN,正在临床研究中积极进行测试。一些临床研究仍在确定 NAD+ 前体的剂量和安全参数,而另一些则已着手研究这些化合物对衰老的影响

尽管越来越多的NMN研究表明减缓甚至逆转衰老是可能的,至少在老鼠身上,我们仍在等待重大突破,以预防与年龄相关的疾病并延长寿命。

服用NMN
实验白鼠

  想象一个可以治愈从阿尔茨海默氏症、癌症、糖尿病到衰老的所有慢性病的世界。好吧,那个世界是存在的——如果你是一只实验室老鼠。在参与长寿实验时,甚至一些蠕虫的寿命也比未篡改的蠕虫长半年。对人类来说不幸的是,这些对动物有效的抗衰老和延长寿命的方法中的很大一部分似乎并没有转化为我们。当我们将它们应用于人类时,许多与改变非人类物种衰老速度有关的令人兴奋的生物学发现有时不适用或丢失。

  从减缓实验动物衰老的基本过程到减缓人类衰老的转变,并不像开药丸并观察它的作用那么简单。只有在临床前模型(如实验室小鼠或人体细胞)中确认治疗方法安全有效之后,才能在人体中进行测试。然而,大多数疗法甚至都没有成为人类安全的障碍,更不用说有效了。尽管在人类使用之前进行了所有有希望的动物研究,但在患者身上测试的 95% 的药物未能进入市场。在最坏的情况下,它们是致命的。

  TeGenero 事件和其他临床试验灾难

  为了说明,我们可以以犬类和巧克力为例。人类在基因或生理上与狗没有区别——我们的基因组成大致相同;然而,我们已经足够不同了,以至于我们认为令人愉快的甜点,比如好时酒吧,对于人类最好的朋友来说可能是致命的。这是因为狗的肝脏无法分解巧克力中的几种化学物质(咖啡因和可可碱)。因此,在狗的血液中积累毒性水平并不需要太多。

  当你在这个概念上扭转局面时,会发生的是人类在临床测试期间可能会陷入危险境地。有时,他们甚至会死。最著名的例子之一是对一种名为 TGN1412 的抗体进行的临床研究,该抗体在临床前证明了其在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中的治疗潜力。 2006 年,当 TeGenero 的研究人员在六名人类志愿者中测试这种抗体时,当六名人类志愿者面临涉及多器官衰竭的危及生命的情况并随后被转移到重症监护病房时,他们不得不立即将其从 1 期临床试验中撤回。

  在 TGN1412 的案例中,至少部分问题在于该药物的靶标——特定免疫细胞上的一种蛋白质——在猴子和人类版本之间略有不同。该药物与人体免疫细胞的结合更牢固,并引发大量与炎症有关的化学物质的快速释放。小鼠中的特定免疫细胞缺乏人类中存在的与 TGN1412 强烈结合的受体,导致细胞过度激活,并且无法预测人类免疫系统失控的致命“细胞因子风暴”。

  TGN1412临床研究的致命结果不仅仅是一次性事件。在另一项临床试验中,一种名为 Fialuridine 的乙型肝炎抗病毒药物在 2 期临床试验中出现不良反应,导致五名人类志愿者因严重的肝毒性和乳酸酸中毒而死亡。在被引入人类之前,Fialuridine 在不同的动物身上进行了测试,包括小鼠、大鼠、狗、猴子和土拨鼠。这些研究表明,比给予人类的剂量高数百倍的剂量不会引起任何毒性反应。但没有一项对实验动物的临床前毒性研究可以预测在 II 期研究中观察到的毒性结果。

  Fialuridine 对人体有毒,因为线粒体是细胞的能量产生结构中的一种特定蛋白质。这种蛋白质将药物转运到线粒体中,一旦药物被吸收,它就会毒害这种必需的细胞成分。这会关闭我们肝脏的能量供应,药物在那里被吸收。尽管这种蛋白质也存在于小鼠体内,但它不会将药物送入线粒体,因为小鼠的 DNA 只有三个差异。这三个 DNA 突变改变了编码蛋白质的基因,使其远离细胞的线粒体,因此蛋白质不能将药物转移到其中。NMN资讯

  (来源:为什么在小鼠中测试的药物在人体临床试验中失败) Fialuridine (FIAU) 对人类有毒,但对小鼠无毒,因为蛋白质定位不同。在小鼠和人类中,Fialuridine(蓝色)通过细胞膜中的转运蛋白(绿色)进入细胞并对抗乙型肝炎病毒(HVB)。转运蛋白位于人类的线粒体膜上,因此 FIAU 进入线粒体并毒害细胞中这一重要的能量产生部分。小鼠转运蛋白不定位于线粒体,因此 FIAU 不能进入线粒体并发挥其毒性作用。

  尽管我们与老鼠共享许多基因,但它们不一定在我们俩身上做同样的事情。带回家的信息:尽管我们可能具有相同的基因组成,但这并不意味着基因在相同的细胞中被激活或在衰老的动物和人类中发挥相同的作用。

  人的因素

  即使相同的基因在相同的细胞中以相同的方式在实验室动物和人类之间做同样的事情,仍然存在人类变量。首先,人类的寿命比啮齿动物长得多(平均长约 30 到 40 倍)。而且由于我们不像老鼠那样是近亲繁殖的,所以我们需要更多的受试者来解释不同的因素。因此,抗衰老临床试验并不是最便宜的,需要大量的计划和耐心。

  更重要的是,与实验动物和家养宠物的衰老相比,人类衰老的起源和影响更加多样化,例如社会和行为方面的。这些影响包括潜在的干预目标,这些目标是人类独有的,因此在动物研究中不容易调查。经常研究的行为和社会对衰老的影响可能包括人格特征、智力、孤独感和社会联系、生活目标、压力、早期生活中的不良经历,甚至是预测早期死亡率的精神病史。

  人类在这些因素上的差异很大,这会在个体之间随着年龄的增长而产生差异。人们衰老原因的个体差异将通过扩大替代基因拷贝来抑制治疗效果,从而使 DNA 产生蛋白质变得复杂,因此需要大量样本用于衰老科学临床试验。

  人类成年人的生物衰老速度可能会因遗传学而加快或减慢,这比近交实验室小鼠复杂得多,后者基本上都是彼此的克隆。早期生活经历和暴露,以及一些不属于实验动物特征的行为和社会生活方式因素的差异,如饮食、身体活动、睡眠、心理健康和吸烟,对健康寿命和寿命有显着影响。

  一项研究报告称,从 26 岁到 38 岁的成年人中,生物衰老速度的个体差异是由他们童年时期的行为和社会个人历史特征独立预测的。不利的童年经历、社会阶层、健康、认知能力和自我控制,都是在童年时期衡量的,它们预测了二十年后个体之间衰老速度的差异,并且超出了祖父母寿命的预测。积累更多这些心理社会个人历史风险的参与者在跟踪的几十年中表现出更快的生物衰老速度。

  此类与人类相关的因素尚未在衰老的动物模型中进行过研究。然而,许多人类观察性研究表明,早年行为和社会风险因素可以从统计学上预测严格的衰老结果,例如晚年疾病发作和早期死亡率的时间。还有更多需要考虑的因素,包括童年和成年期的社会地位指标、种族和民族、童年时期的不良经历、成人创伤、消极心理状态、不良健康行为以及年龄和性别。然而,我们还不知道这些社会因素如何与各种与年龄相关的健康结果相关联,更不用说如何在临床试验中解释它们了。

  (Crimmins 2020 |老龄化研究评论)老龄化的社会标志。老龄化的社会特征包括社会经济地位低下、少数群体地位、不良生活事件、不良心理状态和不良行为。有证据表明,人类衰老过程的可变性与这些社会因素高度相关。

  如何避免迷失在翻译中

  在寻找对人类有效的抗衰老疗法时,我们绝不应该把老鼠丢在一边。啮齿动物实验对于从糖尿病到癌症的治疗和治疗策略的发展至关重要。例如,一种治疗小鼠镰状细胞病的基因疗法最近也成功地用于治疗人类。话虽如此,我们不能仅仅依靠老鼠作为进入人体测试的障碍。即使只是孤立地研究人类细胞也可能还不够。有些人建议使用非人类灵长类动物作为替代方案,但这些实验成本高昂,并且在某些情况下,不能保证转化为人类(参见 FIAU)。

  抗衰老临床试验也需要进行战略性设计。研究人员需要在称为健康寿命和复原力的基本衰老过程之间做出选择。Healthspan 是指身体健康的时间,没有与年龄有关的疾病。急性事件后恢复到基线功能和健康状态被称为恢复力。当我们变老并且更可能变得虚弱时,我们不太可能能够应对诸如手术或心脏病发作等主要压力源。应评估抗衰老分子延长健康寿命和提高复原力的能力。

研究示意图

  研究设计示意图。( A ) 健康跨度的自然过程通常是功能逐渐下降(红色虚线),当超过某个阈值(黑色虚线)时导致残疾或依赖。针对衰老过程和延长健康跨度的干预措施将通过减缓这种下降(蓝色实线)来延缓残疾或依赖的发生。() 健康跨度也可能被急性压力源打断,这可能会将个体的功能(红色虚线)推至低于残疾/依赖阈值(黑色虚线),个体在从压力源中恢复后可能仍然存在。干预可能会增强个人恢复独立的能力(蓝色实线)。

  归根结底,没有万能的解决方案,最好的答案可能根本不在于我们使用的动物类型。除了优化临床前模型,提高药物成功率的最佳方法可能是考虑人类生物学的变化,包括生物学和社会学。当生物学方法将衰老的社会标志中的一些概念纳入实验设计中以测试基于已证明促进人类早期衰老的途径时,科学进步可能会加速。研究最终需要涉及人类队列,以测量完整的生活环境和完整的生物学,以证明所提出机制的相对重要性并了解如何干预衰老过程。这些工作将为更好的干预措施以改善健康结果奠定基础。

  哪些抗衰老药物正在人体中进行测试?

  二甲双胍:这种 FDA 批准的药物已成功用于治疗糖尿病 60 多年。研究已经表明,二甲双胍可以延缓动物衰老。二甲双胍是二甲双胍靶向衰老(TAME)试验和二甲双胍长寿研究(MILES)的重点。然而,一些临床试验已经表明,二甲双胍对健康老年人的阻力训练产生负面影响,例如二甲双胍增强老年人力量训练有效反应 (MASTERS)研究。

  雷帕霉素:这种 FDA 批准的药物被标记为免疫抑制剂,用于治疗肾移植患者。与加利福尼亚大学合作的 AgelessRx 正在启动一项正式的科学研究,以评估雷帕霉素在健康成人中延长寿命的安全性和有效性。雷帕霉素长寿的 参与性评估(PEARL)研究是一项双盲、随机、安慰剂对照试验。当作为乳膏使用时,雷帕霉素对皮肤老化有积极作用,但关于人类长期口服雷帕霉素的信息很少。

  NAD+ 前体各种 NAD+ 前体分子,如 NMN,正在临床研究中积极进行测试。一些临床研究仍在确定 NAD+ 前体的剂量和安全参数,而另一些则已着手研究这些化合物对衰老的影响。例如,NMN 正在被评估为中老年(40-65 岁)成年人的抗衰老补充剂。最近有几篇基于已完成试验的出版物显示了对几种与年龄相关的疾病的影响。甚至美国军方也在测试 NMN 对士兵衰老的影响。

  Senolytics:这些衰老细胞靶向药物的范围从天然存在于植物中(类黄酮),如非瑟酮和槲皮素,到在实验室合成,如达沙替尼。目前有几项关于senolytics的临床试验正在进行中。Fisetin 正在接受 Fisetin 缓解老年人虚弱、炎症和相关措施 (AFFIRM)试验的评估,而达沙替尼和槲皮素的组合正在接受Senolytic 治疗以调节阿尔茨海默病的进展 (SToMP-AD) )学习。

  目前,我们将不得不做一些等待,看看针对小鼠基本衰老过程的药物是否会转化为对主要慢性疾病和与年龄相关的残疾的干预。