NAD+前体如何融入细胞?是否可以提高NAD+

但这些不同的 NAD+前体,其原子结构的差异可以仅通过其分子式中的一个字母或化学名称中的一个词来区分,它们并非都是平等的

  烟酰胺单核苷酸 (NMN) 和烟酰胺核苷 (NR) 等前体进入细胞和进入细胞的途径略有不同,以提高 NAD+水平。

  ​不同的分子,都只有几个原子,通过细胞内外的不同受体和酶传递和转化,产生重要的分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)。但这些不同的 NAD+前体,其原子结构的差异可以仅通过其分子式中的一个字母或化学名称中的一个词来区分,它们并非都是平等的。

  研究表明,喝水或吃富含这些代谢中间体或通过补充剂的食物,无论是食用还是注射,即使它们都参与相同的途径,对 NAD+ 水平和细胞、组织和身体健康的影响也不相同,功能。它们所需的部分剂量和有效性可能取决于这些 NAD+ 前体如何被不同的酶转化,以及它们是否可以进入细胞。

NAD+前体

   烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的结构。与烟酰胺单核苷酸 (NMN) 连接的一磷酸腺苷 (AMP) 形成 NAD+。AMP 由腺苷(绿色)、核糖环(蓝色)和磷酸基团(橙色)组成。NMN 由负责氧化还原 NAD+ 功能的核糖环、磷酸基团和烟酰胺 (NAM)(粉红色)组成。

  NAD+ 前体和补救途径

  有几种途径可以产生 NAD+。尽管如此,其中一种仍被称为补救途径,因为它在哺乳动物细胞中最为丰富(其他途径称为 Preiss-Handler 途径,其中 NAD+ 由烟酸合成,而从头合成途径则由色氨酸开始) .

  打捞途径的工作基于 NAD+ 不断翻转的概念;本质上,它是一条 NAD+ 回收途径。当 NAD+ 被酶消耗时,通常参与包括 DNA 修复、新陈代谢和细胞死亡在内的生理过程,它会转化为烟酰胺 (NAM) 作为副产品。

  打捞途径只有两个步骤。NAM 的转化主要决定了该途径中 NAD+ 在第一步中合成为烟酰胺单核苷酸 (NMN)的速率。然后,在第二步中将 NMN 转换为 NAD+。总而言之,为了维持 NAD+ 水平,NAM 可以通过转化为 NMN 通过回收途径再循环回 NAD+。

  除了 NAM,NMN 还可以由另一种称为烟酰胺核苷 (NR) 的 NAD+ 前体产生。NR不是从NAD+消耗产生的NAM中回收,而是通过一种称为烟酰胺核苷激酶(NRKs)的酶家族在细胞内转化为NMN。

  NMN和NR具有不同的细胞转运机制

  为了制造 NAD+,细胞最终需要掌握 NMN。细胞至少有两种方法可以做到这一点:(1)通过占用在细胞内部转换为 NMN 的 NR 或(2)直接占用 NMN。

  NR 使用称为平衡核苷转运蛋白 (ENTs) 的非特异性通道整合到细胞中。研究表明,ENT 家族蛋白 ENT1、ENT2 和 ENT4 的成员可以将细胞外 NR 和广泛的类似化合物输入培养的人体细胞。ENT1 和 ENT2 存在于大多数细胞类型和组织中,而 ENT4 位于大脑和心脏中。

  最近的一项研究确定了一种名为 Slc12a8 的特定 NMN 转运蛋白。有趣的是,Slc12a8 在小肠中大量存在,这表明它是一种通过食物或补充剂摄入 NMN 的方法。更重要的是,在这项研究中,老年小鼠小肠中 Slc12a8 水平随着 NAD+ 的降低而增加,这表明补充 NMN 是一种随着年龄增长而提高 NAD+ 水平的可行方法。

  此外,已经表明,一些 NMN 在细胞外通过一种称为 CD73 的酶转化为 NR,然后这种 NR 可以通过细胞内的 NRK 转化回 NMN。话虽如此,结果清楚地表明 NMN 摄取明确,没有任何 NMN 在细胞外转化为烟酰胺核苷。

   Slc12a8 是一种烟酰胺单核苷酸转运蛋白。Slc12a8 对 NMN 具有高度选择性,甚至不包括烟酸单核苷酸 (NaMN),它与 NMN 仅相差一个原子。NMN 也可以在通过平衡核苷转运蛋白 (ENT) 被细胞吸收之前转化为 NR。然后 NR 通过烟酰胺核苷激酶 1 和 2 (NRK2/3) 转化回 NMN。

  NAD+的从头合成

  此外,一些细胞,主要是在肝脏中,可以从多种饮食来源从头合成 NAD+。NAD+ 可以通过犬尿氨酸途径从 L-色氨酸或维生素前体(例如烟酸 (NA))通过 Preiss-Handler 途径从头制备(拉丁语为“从头开始”)。

  值得注意的是,从头合成途径对 NAD+ 水平的相对贡献仍不清楚。在肝脏之外,大多数细胞不表达通过犬尿氨酸途径将色氨酸转化为 NAD+ 所需的全部酶。大多数色氨酸在肝脏中代谢为 NAM,然后释放到血清中,被外周细胞吸收,并通过 NAM 补救途径转化为 NAD+。

  此外,在某些情况下,免疫细胞,如巨噬细胞,也会从色氨酸中产生 NAD+。因此,除了肝脏之外,从头生物合成途径似乎是一种更间接的机制,有助于提高系统范围的 NAD+ 水平,其中大多数 NAD+ 来自 NAM 补救途径。

瑞维拓NMN

  烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 生物合成途径。NAD+ 水平由三个独立的生物合成途径维持。犬尿氨酸途径(或从头合成途径) 使用膳食氨基酸色氨酸生成 NAD+。色氨酸通过转运蛋白 SLC7A5 和 SLC36A4 进入细胞。Preiss-Handler 途径使用膳食烟酸 (NA),它通过 SLC5A8 或 SLC22A13 转运蛋白进入细胞。NAD+ 回收途径回收作为消耗 NAD+ 的酶的酶活性的副产物产生的烟酰胺 (NAM)。NAM 可以被烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 修饰并通过尿液分泌。在细胞外,NAM 作为胞外酶 CD38 和 CD157 的副产物产生并转化为 NMN。然后 CD73 将 NMN 转化为烟酰胺核苷 (NR),通过未知的核苷转运蛋白(问号)转运到细胞中。NMN 可以通过 NMN 特异性转运蛋白(小肠中的 SLC12A8)导入细胞。在细胞内,NR 通过烟酰胺核苷激酶 1 和 2(NRK1 和 NRK2)形成 NMN。NMN 然后由 NMNAT1、NMNAT2 和 NMNAT3 转换为 NAD+。

  衰老和 NAD+ 代谢

  NAD+ 在细胞中不断合成、消耗和再循环,以维持稳定的 NAD+ 细胞水平。然而,在老化过程中,NAD+ 的合成和消耗过程之间的平衡可能会发生变化,NAD+ 的降解速度可能会超过细胞从头制造 NAD+的能力或其有效回收或回收 NAM 的能力。此外,过量的 NAM 可能会通过替代代谢途径被消耗,从而有效地将其从 NAM 补救途径转移并进一步影响 NAD+ 水平。

  此外,消耗 NAD+ 的关键酶称为去乙酰化酶、PARP 和 NAD+ 糖水解酶,在衰老和与年龄相关的疾病中具有不同的作用。虽然增强sirtuins的激活已出现以延长寿命和健康寿命,但PARP和NAD+糖水解酶(如CD38)的异常激活可能会发挥相反的作用,加剧衰老。

  通过补充治疗靶向 NAD+ 水平下降

  好消息是,NMN 和 NR 等前体提高人体 NAD+ 水平的证据正在增加。几项人体临床试验正在进行中,以评估 NAD+ 增强的安全性和有效性。重要的是,短期 NAD+ 前体给药的早期试验已证明是安全的,并且可以增加健康参与者的 NAD+ 水平。

  然而,尽管初步结果令人鼓舞,但长期补充 NAD+ 前体是否有任何副作用仍然未知。此外,还需要回答许多其他问题,以加深我们对 NAD+ 增强疗法潜力的理解:NMN 和 NR 是否有任何组织/疾病特异性?不同疾病所需的 NAD+ 前体治疗剂量是多少?

  然而,使用NMN和 NR 等 NAD+ 前体提供了一种令人兴奋的治疗方法来治疗与衰老相关的疾病并延长人类健康寿命。这一点尤其重要,因为老年人口正在迅速增加,而与老龄化相关的状况预计将在未来几十年造成大量的社会和经济负担。希望当前临床试验的即将到来的结果将阐明我们未解决的问题,并为破译 NAD+ 在人类衰老过程中的作用的未来方向奠定基础。