NMN 可预防小鼠化疗引起的认知障碍

但是,通过给予烟酰胺单核苷酸 (NMN)来增加 NAD+ 水平可以防止化疗顺铂在大脑中诱导的个体细胞和组织结构水平到认知功能的异常

增加 NAD+ 水平可能代表一种有前途且安全的化疗药物相关神经毒性治疗策略

  ​强调

  ·   烟酰胺单核苷酸 (NMN) 可防止化疗引起的脑细胞和认知功能异常。

  ·   NMN对大脑和认知的保护作用不影响肿瘤生长和化疗的抗肿瘤效果。

  癌症本身就是一件可怕的事情,接受治疗并不完全是在公园里散步。化疗对身体造成负担,并导致各种毒性作用,如认知障碍,这已成为一个重大的医学问题。然而,由于我们对化疗如何影响大脑导致认知障碍的理解不足,目前还没有有意义的治疗方法。

  在《癌症研究》杂志上发表的一篇文章中,来自梅奥诊所和宾夕法尼亚大学的 Yoo 及其同事表明,化疗药物会抑制成年小鼠大脑和人类脑细胞中重要的生物能量分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的水平。但是,通过给予烟酰胺单核苷酸 (NMN)来增加 NAD+ 水平可以防止化疗顺铂在大脑中诱导的个体细胞和组织结构水平到认知功能的异常。重要的是,NMN 的有益作用不会干扰顺铂的抗肿瘤功效。

  Yoo 及其同事提出,“通过补充烟酰胺单核苷酸增加 NAD+ 为安全预防顺铂引起的认知障碍提供了一种潜在的治疗策略,从而为改善癌症幸存者的生活质量提供了希望。”

  NAD+、化疗和衰老的交叉点

  正常的大脑功能高度依赖于受控的能量代谢。NAD+ 是一种重要的代谢副产物,涉及与细胞健康、生存和寿命相关的众多过程。不幸的是,NAD+ 和产生 NAD+前体 NMN 的酶的水平随着年龄的增长而下降,这是与年龄有关的疾病的一个促成因素。

  但是,一切都没有丢失,因为似乎这些与年龄相关的损伤可以通过 NAD+ 前体(如 NMN 或烟酰胺核苷)增加 NAD+ 来减弱。据报道,这两种前体化合物都是有希望的治疗化合物,可以延缓衰老、延长寿命和改善认知。

  值得注意的是,化学疗法会有害地改变大脑功能,类似于晚期衰老。两者有助于减少脑细胞生长、分支和复制,以及增加神经炎症和记忆功能障碍。值得注意的是,化学疗法加速了生物衰老和可能的认知衰退,这已在许多乳腺癌患者中得到报道。

NMN

  NMN 可预防成年雌性小鼠顺铂引起的认知障碍

  为了测试 NAD+、化疗药物和大脑健康究竟是如何相互作用的,Yoo 及其同事用 NMN 对雌性成年小鼠进行了预处理,方法是每天注射 250 mg/kg 的剂量,然后在四小时后进行顺铂治疗,他们重复了四次。接下来,他们使用了几项测试来评估啮齿动物大脑疾病模型中的认知,尤其是记忆力,尤其是海马损伤。

  他们首先使用了新物体识别 (NOR) 任务,该任务基于啮齿动物倾向于花更多时间探索新物体而不是熟悉物体。在探索了两个熟悉的物体几天后,研究人员随后用一个新物体替换了一个熟悉的物体,并测量了他们愿意探索新物体的时间。与未治疗的小鼠相比,接受顺铂治疗的小鼠探索新物体的时间更少,这表明顺铂会损害记忆功能。但是当 NMN 被给予未经治疗和顺铂治疗的小鼠时,两组都显着增加了对新物体的探索,支持了支持 NMN 增强认知的证据。

  为了加强他们的结果并避免依赖单一的记忆测试,Yoo 及其同事随后进行了莫里斯水迷宫,这是一种更细微的空间记忆测试。在这项测试中,啮齿动物会根据它们记住平台隐藏在浑浊水中的位置的能力进行评分。顺铂治疗的小鼠需要更长的时间才能找到隐藏的平台,而在平台附近的时间也更少,这表明顺铂治疗的小鼠表现出学习和空间记忆障碍。然而,顺铂治疗前的 NMN 给药显着减少了寻找隐藏平台的时间并增加了在平台附近花费的时间,进一步增加了 NMN 对认知的影响的可信度。

  NMN 可防止顺铂引起的认知功能障碍。左图显示 NMN 减轻了顺铂对新物体识别(金)的影响。中图和右图显示,与未治疗的小鼠(灰色)相比,用顺铂(红色)治疗的小鼠增加了平台潜伏期并降低了平台穿越频率。然而,NMN 能够减轻顺铂治疗的效果(蓝色),甚至改善未接受顺铂治疗的小鼠的表现。VEH,未接受顺铂治疗的小鼠;CIS,用顺铂治疗的小鼠。

  这些测试显示 NMN 在顺铂诱导的雌性小鼠识别和空间记忆功能障碍中具有神经保护作用。此外,Yoo 及其同事观察到,顺铂在海马和小脑(分别对记忆和运动至关重要的大脑区域)中的 NAD+ 显着降低,这可以通过 NMN 治疗来逆转。这表明观察到的 NMN 对记忆功能的神经保护作用与顺铂治疗小鼠海马和小脑中 NAD+ 水平的升高相关。

  ) NMN 提高了顺铂治疗小鼠大脑中的 NAD+ 水平。该图显示 NMN 增加了称为海马 (Hip) 和小脑 (CB) 的大脑区域中 NAD+ 的大脑水平。图表中每个条形内的圆圈代表单个鼠标。VEH,未接受顺铂治疗的小鼠;CIS,用顺铂治疗的小鼠。

  NMN 不影响顺铂的抗肿瘤活性

  值得注意的是,已知 NAD+ 代谢在癌症发展中发挥作用。然而,Yoo 及其同事并未发现 NMN 对肿瘤生长和顺铂的抗肿瘤活性有任何不利影响,从而确保 NMN 是一种安全且有前景的化合物,可用于治疗化疗引起的认知障碍。

   NMN 对肿瘤生长或顺铂的抗肿瘤活性没有影响。Yoo 及其同事在雌性小鼠身上使用了两种不同的癌症模型,发现 NMN 不会干扰顺铂的抗肿瘤活性。这可以通过比较用 NMN(蓝色)处理的顺铂处理的小鼠和用盐水(红色)处理的小鼠来看出。在两种癌症模型中,平均肿瘤大小没有差异。图表中每个条形内的圆圈代表单个鼠标。VEH,未接受顺铂治疗的小鼠;CIS,用顺铂治疗的小鼠。

  “综上所述,我们的研究结果表明,异常的…… NAD + 代谢途径可能是顺铂诱导的神经源性损伤的关键因素,从而导致记忆功能障碍,”Yoo 及其同事总结道。因此,增加 NAD+ 水平可能代表一种有前途且安全的顺铂相关神经毒性治疗策略。”

  NMN 可以预防化疗患者的认知障碍吗?

  由于其他化学疗法与认知功能障碍有关,因此确定这些药物的神经毒性作用是否通过失调的 NAD+ 代谢介导非常重要。如果是这种情况,NMN 可能是减轻与其他化学疗法相关的神经毒性的一般治疗选择。

  尽管如此,NAD+ 代谢正被积极开发为一种针对衰老和与年龄相关的疾病的药物疗法,而 NMN 目前正在进行临床试验以改善与年龄相关的代谢功能障碍。

  “我们的……在顺铂化疗期间使用 NMN 补充剂预防 NAD+ 损失的策略是一种有前途的治疗策略,可快速安全地用于预防顺铂引起的神经毒性并改善癌症患者的生活质量。”这些研究必须在人类身上重现,并表明NMN对癌症患者因化疗引起的认知障碍具有神经保护作用。信息来源NMN资讯