NMN减轻香烟引起的肺纤维化的肺损伤

NMN 治疗可恢复受损的细胞清理过程,以防止接触香烟烟雾后老化、不增殖的细胞堆积

  烟酰胺单核苷酸 (NMN) 可清除香烟烟雾中老化的非增殖性肺细胞。

  NMN百科强调

  NMN 治疗可恢复受损的细胞清理过程,以防止接触香烟烟雾后老化、不增殖的细胞堆积。

  减轻这些细胞的积聚可能会阻止致命疾病肺纤维化的进展。

  我们都知道吸烟有害健康。它也是特发性肺纤维化 (IPF) 发展的主要促成因素——一种致命的、与年龄相关的肺部疾病,源于肺组织疤痕。关于 IPF 是如何发展的,我们知之甚少,但我们确实知道,香烟烟雾是一个重要的促成因素,以及老化的非增殖细胞(研究人员称之为衰老细胞)的积聚。但是,关于香烟烟雾如何与衰老细胞积聚以及如何减缓与年龄相关的 IPF 进展的机制还有更多需要了解。

  中国南方医科大学的张及其同事在《自由基生物学与医学》杂志上发表了一项研究,他们发现烟酰胺单核苷酸 (NMN) 治疗可刺激暴露于香烟烟雾的小鼠衰老细胞的受损细胞清洁——自噬。研究小组发现了一种途径,香烟烟雾通过该途径驱动细胞的发电结构线粒体中称为活性氧 (ROS) 的有害含氧分子的积聚,以促进衰老细胞的积聚。这种线粒体 ROS 可以通过NMN刺激的自噬去除以减轻细胞衰老和随后的 IPF。如果这些结果转化为人类,NMN 可能会提供一种避免 IPF 的方法,尤其是在吸烟的成年人中。

  香烟烟雾诱导肺细胞衰老

  为了测试香烟烟雾对细胞衰老的影响,Zhang 和他的同事让老鼠在一个房间里接触五支香烟的香烟烟雾,每天两次,每次 30 分钟,持续四个星期。在这样做的过程中,他们发现香烟烟雾会导致肺细胞衰老。他们还发现,在实验室培养皿中用香烟烟雾提取物 (CSE) 处理的肺细胞衰老增加。这些结果强烈表明香烟烟雾会诱导肺细胞衰老。

  香烟烟雾暴露会导致老化的、非增殖性的细胞堆积。β-半乳糖苷酶染色老化的非增殖(衰老)细胞。顶部的图像显示了小鼠肺组织中染成蓝色的衰老细胞。香烟烟雾暴露的肺组织 (CS) 比未暴露于香烟烟雾的肺组织 (对照) 显示出更多的蓝色 β-半乳糖苷酶染色。下图显示了对衰老细胞标志物 p21 和 p16 染色的肺组织。在这两种情况下,CS 肺组织的染色丰度都高于未暴露于香烟烟雾的肺组织(对照)。

  自噬受损导致肺衰老细胞积聚

  Zhang 及其同事之前的研究表明,自噬受损会导致香烟烟雾引起的肺纤维化。因此,该团队试图将受损的自噬与香烟烟雾诱导的细胞衰老联系起来,因为自噬在衰老中的作用仍然不明朗。他们发现,在实验室培养皿中培养的肺细胞中,一种名为 LC3 II 的蛋白质最初增加,但随后在用香烟烟雾浸提物 (CSE) 处理后下降。此外,他们使用一种名为雷帕霉素的药剂来诱导自噬,从而阻止 CSE 诱导的肺细胞衰老。这些结果表明,尽管在 CSE 暴露后最初会诱导自噬,但 CSE 最终会减少自噬以诱导衰老。

NMN

  香烟烟雾诱导的衰老是由自噬受损引起的。左图显示 LC3 II 自噬相关蛋白在三小时后的初始增加,然后与未处理的细胞相比,香烟烟雾注入提取物 (CSE) 处理的细胞中其下降 (C)。右图显示了用 CSE 处理的衰老细胞百分比增加,但用诱导自噬的雷帕霉素处理如何拯救细胞。用自噬抑制剂 3MA 处理肺细胞也促进了细胞衰老。这些结果表明,香烟烟雾诱导的衰老源于抑制自噬。

  有害的含氧分子导致细胞衰老

  由于线粒体中 ROS 的积累已成为衰老和细胞衰老的热门话题,Zhang 及其同事想知道线粒体 ROS 的积累是否是由于香烟烟雾诱导的自噬受损所致。研究人员发现,经 CSE 处理的肺细胞中线粒体 ROS 水平升高,而使用米托醌(一种清除 ROS 的化合物)处理可保护细胞免于衰老。他们得出的结论是,自噬受损会导致有害的线粒体 ROS 积聚,从而导致衰老。

  NMN 恢复自噬以减轻细胞衰老

  NMN 是重要分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的前体,它在细胞能量产生反应中起关键作用,并与依赖 NAD+ 发挥作用的称为 Sirtuin1 的蛋白质结合。因此,通过增加 NAD+ 水平,NMN 促进了 Sirtuin1 的功能,从其他蛋白质中去除称为乙酰基的分子标签以激活它们。

  研究人员团队用 500 µM 的 NMN 浓度补充 NAD+ 水平,以了解它对自噬的影响。NMN 促进肺细胞中的自噬并抑制细胞衰老,如 CSE 暴露加 NMN 后自噬相关 LC3 II 水平升高和 NMN 降低细胞衰老标志物所示。

  在 Zhang 及其同事发现的肺纤维化通路中,Sirtuin1 从自噬调节蛋白 LC3 II 中去除乙酰基,从而诱导自噬、减轻线粒体 ROS 并清除衰老细胞的积聚。用 Sirtuin1 抑制剂 Ex527 治疗逆转了 NMN 的作用。因此,NMN 治疗可能提供一种方法来恢复自噬并减轻香烟烟雾诱导的细胞衰老和随后的 IPF 发作。

  NMN 通过刺激自噬来阻止细胞衰老。图像显示衰老相关的 β-半乳糖苷酶肺细胞染色。香烟烟雾提取物增加了蓝色 β-半乳糖苷酶染色,表明存在老化的非增殖细胞。NMN 挽救了这种作用并减少了老化的非增殖细胞的积聚,但 sirtuin 抑制剂 Ex527 逆转了 NMN 的作用。右图代表图像的发现,显示 NMN 保留细胞,但 Ex527 sirtuin 抑制剂增加老化的非增殖性细胞积聚。这些结果表明,NMN 通过增加 sirtuins 即 SIRT1 的功能来恢复自噬以减少老化的、非增殖的细胞积聚。

  NMN 的影响会转化为人类疾病吗?

  “我们证实香烟烟雾抑制了 SIRT1 的活性,”张和同事在他们的出版物中说。“此外,我们证明了 SIRT1 激活剂和补充 NAD+ 及其前体可以恢复 SIRT1 活性并防止 [肺细胞] 衰老,”他们在谈到使用 Sirtuin1 激活剂或 NMN 来防止肺细胞衰老时说。

  Zhang 及其同事的这项研究揭示了吸烟如何导致 IPF 等肺部疾病的发病。研究人员仍需要进行未来的人体临床试验,以确定NMN在预防衰老细胞积聚和 IPF 方面的益处是否适用于吸烟者。

  NMN 恢复受损的细胞清理过程——自噬——以防止接触香烟后老化、不增殖的细胞积聚和肺纤维化。NMN 提高 NAD+ 水平以促进 Sirtuin1 (SIRT1) 功能。SIRT1 从刺激自噬的蛋白质 LC3 中去除称为乙酰基的分子标签。自噬有助于从细胞的发电结构线粒体中去除有害的含氧分子,称为活性氧,从而抑制老化、非增殖性细胞积聚和肺纤维化。随着年龄的增长,NAD+ 水平下降,导致这一过程受损和随后的 DNA 损伤,从而激活 DNA 修复蛋白 PARP,进一步消耗 NAD+,从而形成恶性循环,导致肺纤维化。