NAD+代谢和α-酮戊二酸对抗肥胖的研究归零

NAD+代谢通过表观遗传学调节前脂肪细胞分化。增强补救途径中的NAD+合成是3T3-L1前脂肪细胞分化的关键事件。NAD+水平的增加促进了有氧和无氧糖酵解,其次是TCA循环和线粒体呼吸

日本研究人员发现NAD+和α-酮戊二酸在脂肪发育中的新作用

肥胖是一种全球流行病,会导致多种代谢疾病,包括2型糖尿病和心血管疾病。作为疾病特征的脂肪组织的过度积累是由称为脂肪细胞的成熟脂肪细胞的大小和发育的增加引起的。发现能够调节脂肪细胞大小、数量和功能的化合物,并了解它们的作用方式可以极大地促进肥胖的预防和治疗。

日本富山大学的Okabe及其同事在《细胞与发育生物学前沿》杂志上发表了一篇文章,表明增强新陈代谢核心分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的合成对于成熟脂肪的发育至关重要来自前体的细胞。“我们的研究揭示了NAD+生物合成在脂肪生成中的新作用,并提出了一种对抗肥胖的新治疗方法,”研究人员在文章中说。

NAD+代谢

NAD+代谢通过表观遗传学调节前脂肪细胞分化。增强补救途径中的NAD+合成是3T3-L1前脂肪细胞分化的关键事件。NAD+水平的增加促进了有氧和无氧糖酵解,其次是TCA循环和线粒体呼吸。具体而言,增加的 αKG有助于Pparg启动子区域中组蛋白H3K9me3的去甲基化。这种去甲基化表观遗传激活了Pparg转录,导致细胞分化。

NAD+在脂肪堆积中的作用是什么?

脂肪生成——脂肪细胞的成熟——是一个精细控制的过程。这些细胞来源于称为前脂肪细胞的前体细胞,这一过程由复杂的基因调节蛋白网络调节,称为转录因子,可协调数百种蛋白质的表达。当前脂肪细胞分化被破坏时,脂肪细胞膨胀并且在炎症和代谢功能障碍中发生异位脂质积累。

还已知代谢变化伴随脂肪生成。尽管已经进行了几项研究来确定前脂肪细胞分化过程中发生的代谢变化,但很少有人关注NAD+代谢的作用。

前脂肪细胞分化需要上调NAD+合成

在这项研究中,Okabe及其同事试图阐明前脂肪细胞分化过程中发生的代谢变化。他们发现,在前脂肪细胞分化过程中,NAD+和NAD+前体烟酰胺单核苷酸(NMN)的水平显着增加。这伴随着合成NAD+和NMN 的酶水平的增加。这些数据表明NAD+合成在前脂肪细胞分化过程中上调。

接下来,研究人员想知道NAD+水平的增加是否是前脂肪细胞分化所必需的。为了解决这个问题,他们通过抑制前脂肪细胞分化过程中合成NMN的酶来阻止NAD+的产生。当它们抑制诱导分化后NMN和NAD+水平的上升时,前脂肪细胞的分化显着降低。此外,NMN补充了已被诱导分化的前脂肪细胞,完全恢复了 NAD+水平和前脂肪细胞的分化。这些数据表明,前脂肪细胞分化需要增加NAD+的产生。

脂肪细胞成熟的基因程序由NAD+合成调节

Okabe及其同事接下来检查了脂肪生成程序是否受NAD+水平的影响。当NAD+水平降低时,脂肪生成的主要调节因子PPARγ和目标脂肪生成基因被显着抑制。这些结果表明,NAD+必须上调才能诱导PPARγ,并且 NAD+代谢参与脂肪生成过程中PPARγ的诱导。

α-酮戊二酸调节前脂肪细胞分化中的PPARγ活化

为了激活基因,PPARγ DNA 序列必须去甲基化,去除与 DNA 结合的称为甲基的分子标签。研究人员发现,当去甲基化受到抑制时,PPARγ 活化和前脂肪细胞分化水平受到抑制。

此外,代谢物 α-酮戊二酸是一种已知的去甲基化酶的辅助因子。有趣的是,α-酮戊二酸水平在前脂肪细胞分化过程中显着增加,这与 NAD+ 水平的增加相关。然而,NAD+ 水平的降低消除了诱导分化后 α-酮戊二酸水平的上升。

然后,研究人员想看看 NAD+、α-酮戊二酸和脂肪生成之间是否存在联系。为此,他们用α-酮戊二酸补充了前脂肪细胞。这挽救了 PPARγ 水平和前脂肪细胞的分化,所有这些都通过抑制 NAD+ 合成而受到抑制。总之,这些数据表明,由 NAD+ 促进的 α-酮戊二酸水平对于 PPARγ 基因的去甲基化是必需的,并导致前脂肪细胞分化。

α-酮戊二酸通过促进适当的脂肪生成来预防饮食引起的肥胖

最后,Okabe 及其同事研究了 NAD+ 和 α-酮戊二酸如何影响肥胖。喂食诱导肥胖的高脂肪高蔗糖饮食的小鼠在饮用水中口服给予α-酮戊二酸。令人惊讶的是,α-酮戊二酸给药完全抑制了饮食引起的肥胖,类似于喂食正常饮食的小鼠。

研究人员还检查了这些小鼠脂肪组织的物理特征。诱导肥胖的饮食导致脂肪细胞膨胀,而α-酮戊二酸给药组中脂肪细胞的大小明显更小。此外,在喂食诱导肥胖的饮食的小鼠中,脂肪生成程序中的基因水平受损,而这些小鼠通过施用α-酮戊二酸得以挽救。

​ 补充 α-酮戊二酸可通过促进适当的脂肪生成来防止小鼠因饮食引起的肥胖。左图显示了几周内喂食不同饮食的小鼠的体重。喂食正常食物(NCD,黑色)的小鼠体重远低于喂食高脂肪高蔗糖饮食(HFHSD,蓝色)的小鼠。一些喂食高脂肪高蔗糖饮食的小鼠在饮用水中补充了α-酮戊二酸(HFHSD+DM-αKG,红色),这可以防止小鼠体重增加。研究人员还检查了脂肪组织中脂肪细胞的大小,如右图所示。高脂高蔗糖饮食引起脂肪细胞体积肿胀,而α-酮戊二酸给药组脂肪细胞体积明显小于高脂高蔗糖饮食喂养组。

NMN 或 α-酮戊二酸可以预防人类肥胖吗?

总之,这项研究揭示了关于脂肪细胞如何成熟的新见解,涉及 NAD+ 依赖性代谢重编程。“我们的结果表明,NAD+-α-酮戊二酸轴是肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点,”研究人员说。需要进一步的研究来探索这些影响在人类中是否可重现。NAD百科将会持续跟踪