NMN减少小鼠结肠炎

NMN治疗增加了处于复制状态的细胞数量,同时减少了细胞死亡标志物并减少了巨噬细胞浸润。这些结果表明,NMN给药通过增强炎症的消退来保护小鼠免受结肠炎的侵害

给予NMN可防止结肠炎模型小鼠出现破坏性炎症。

NMN百科强调

特定免疫细胞(巨噬细胞)中NAD+合成不足会促进小鼠对结肠炎的易感性。
吞噬死细胞和修复组织的巨噬细胞清理活动依赖于NAD+合成。
NMN给药可减轻结肠炎的严重程度并提高小鼠的存活率。
炎症是对入侵者的重要免疫反应的根源。首先,炎症激活,招募大量免疫细胞来消灭有害细菌或病毒(病原体)。然而,炎症最终必须失活,因为持续和过度的炎症会导致疾病,例如哮喘和炎症性肠病 (IBD)。

韩国Ajou大学医学院的研究人员帮助阐明了炎症和结肠炎的潜在机制,发现NAD+(一种对细胞能量至关重要的化合物)的水平与小鼠结肠炎的严重程度有关。在Redox Biology上发表的一项研究中,缺乏NAMPT(产生NAD+前体NMN的酶)的小鼠表现出对炎症反应的结肠炎严重程度增加,这可以通过NMN治疗来挽救。这些发现表明,NAMPT依赖的NAD+生物合成途径激活可以治疗炎症性疾病,如IBD。

寻找炎症平衡
我们的肠道是新陈代谢的大都市,充满了庞大的微生物和细胞群。一种这样的细胞,巨噬细胞,在微调肠粘膜免疫系统中起着至关重要的作用。这些肠道巨噬细胞的功能是清除病原体、细菌壁成分和垂死的细胞。

然而,在炎症消退阶段未能对病原体产生强有力的保护反应可能导致持续性和过度炎症,这在IBD中经常观察到。此外,越来越多的证据表明,在巨噬细胞中强制炎症消退可能代表一种控制肠道炎症和恢复组织功能的新治疗方法。

NMN

NAD+合成调节肠道炎症
烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) 的循环生物合成途径中发挥重要作用,对维持细胞能量至关重要。NAMPT催化NMNs,它是NAD+的直接前体,在生物学上是不可或缺的,并且与各种炎症性疾病有关,包括类风湿性关节炎、糖尿病和败血症。然而,NAMPT在炎性巨噬细胞中的作用尚未完全阐明,特别是在IBD的情况下。

为了研究NAMPT在IBD中的作用,Hong及其同事在巨噬细胞缺乏功能性NAMPT基因的小鼠中诱导了结肠炎。这种基因改变导致小鼠遭受长期、严重的炎症,尽管最初的炎症反应被保留下来,尽管缺乏NAMPT活性。这些具有NAMPT缺陷型巨噬细胞的小鼠也表现出体重显着降低和存活率降低。

巨噬细胞中NAMPT的缺失增强了DSS诱导的结肠炎。(左)2.5%-DSS诱导的结肠炎小鼠的存活曲线。(E) 疾病活动指数(右)疾病活动指数 (DAI) 根据大便稠度、大便出血和体重减轻进行评分。各个参数从0缩放到4(总共 0-12)。
虽然NAMPT缺失不影响巨噬细胞的募集或炎性细胞因子的产生,但 NAMPT 缺失损害了巨噬细胞的“清理”过程(吞噬作用),这对于炎症的消退和组织平衡的恢复很重要。吞噬作用的降低阻碍了清除因NAD+水平不足而产生的组织碎片和死细胞。总的来说,这些结果表明,巨噬细胞中的NAMPT缺失会导致小鼠模型中长期严重的结肠炎。

NMN提高结肠炎小鼠的存活率
在这些相同的小鼠中,Hong和他的同事每周注射3次500mg/kgNMN或生理盐水。NMN治疗减轻了体重减轻和结肠炎的严重程度,从而提高了存活率。详细地说,盐水注射导致 33% 的存活率(4/12 只小鼠),而NMN给药导致 67% 的存活率(8/12 只小鼠)。一致地,NMN治疗增加了处于复制状态的细胞数量,同时减少了细胞死亡标志物并减少了巨噬细胞浸润。这些结果表明,NMN给药通过增强炎症的消退来保护小鼠免受结肠炎的侵害。

NMN减轻了缺乏NAMPT小鼠结肠炎的严重程度。(左)疾病活动指数 (DAI) 根据大便稠度、大便出血和体重减轻进行评分。各个参数从0缩放到4(总共 0-12)。(对)
接下来,Hong和他的同事检查了NMN注射伴随的任何毒副作用是否可能出现在小鼠身上。结肠、肝脏或脾脏未见肉眼和镜下异常,NMN治疗后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平未升高,表明注射NMN可减轻结肠炎而无明显肝毒性.

“总的来说,我们的研究结果表明,通过NMN给药激活NAMPT依赖的NAD+生物合成途径是治疗炎症性疾病的潜在治疗策略,”Hong及其同事总结道。

NMN可以治疗IBD吗?
尽管有这种新的治疗方案,但这项研究的临床转化相关性似乎是有限的。这是因为与“巨噬细胞特异性NAMPT耗竭”相关的情况预计不会在临床环境中轻易遇到。

尽管如此,Hong及其同事强调,NAD+在清除巨噬细胞的活性和随后的炎症消退中至关重要。在包括巨噬细胞在内的细胞中,NAD+主要由烟酰胺(维生素B3的一种形式,也称为烟酸)以及鱼、肉和蘑菇等各种膳食来源制成。如果没有适当的补充,人们可能会患上它的缺乏症,这种情况被称为糙皮病。

同时,IBD患者通常难以进食或口服任何东西,因为他们经常出现腹痛、腹泻或食欲下降。吸收不良是IBD患者的另一个常见问题。因此,这些挑战往往会导致营养失衡或缺乏。据报道,IBD患者营养不良的患病率在 20% 至 85% 之间。此外,营养不良是与IBD患者不良临床结果相关的最关键因素之一。因此,这一集体信息意味着NAD+缺乏可能发生在免疫细胞中——这相当于我们研究中巨噬细胞中NAMPT的消耗——营养不良的慢性IBD患者。

此外,衰老伴随着包括人类在内的多种生物体的组织和细胞NAD+水平逐渐下降。NAD+水平的下降与许多与衰老相关的疾病有关,例如认知能力下降、癌症和代谢疾病。值得注意的是,据报道,在机体衰老过程中,许多组织中的NAMPT水平也会降低。

因此,NAD+的降低似乎至少部分归因于衰老细胞中NAMPT水平的降低。综上所述,补充NMN(或烟酰胺)似乎是一种有效的治疗策略,有助于降低IBD患者炎症的严重程度和持续时间,尤其是那些年老或营养不良的患者。