NMN改善小鼠端粒长度和肝损伤

NMN治疗与更长的端粒和减少的DNA损伤反应有关。在缺乏端粒酶(G4未处理)的小鼠中,端粒长度下降了三倍。这些小鼠(G4+NMN)的NMN治疗显着恢复了端粒长度,尽管水平低于使用端粒酶的小鼠。
更重要的是,NMN改善小鼠端粒功能障碍小鼠以及没有端粒功能障碍的小鼠的肝细胞损伤和纤维化。这表明NMN补充剂可以在DNA损伤增加的情况下保护细胞,无论端粒状态如何。

补充烟酰胺单核苷酸(NMN)可以保持端粒长度以对抗肝纤维化
NMN百科强调
称为端粒的染色体末端保护帽的功能障碍与NAD+的急剧下降有关。
用NMN增加NAD+水平可以稳定端粒并改善肝纤维化。
染色体末端的DNA随着年龄的增长而缩短,称为端粒,与许多情况有关,包括过早衰老。但是,这究竟是如何发生并导致与年龄相关的疾病表现出来的仍然不确定。

来自贝勒医学院、MD安德森癌症中心和宾夕法尼亚大学等多个机构的科学家对小鼠进行了实验,结果表明补充烟酰胺单核苷酸(NMN)可以改善与DNA完整性降低相关的细胞状况并对抗肝病。

“我们的研究表明,在持续的DNA损伤条件下, NMN以部分依赖于Sirt1的方式稳定端粒,并抑制DNA损伤反应,”Amano及其同事总结道。

端粒与肝脏疾病
端粒受损的一个公认后果是组织瘢痕形成(纤维化)的风险增加,其中肝脏和肺最常受影响。人们认为,患有再生障碍性贫血和骨髓衰竭等端粒疾病的患者发生肝病的频率更高。端粒缩短也是由于乙型/丙型肝炎病毒感染或饮酒等后天原因导致的长期肝病的标志。具有极短端粒的肝细胞的积累与导致肝硬化、肝功能衰竭和癌症风险升高的疾病进展有关。

NAD+水平如何与端粒长度和疾病相关联?
Sirtuins是一类NAD(+)依赖性酶,可影响不同的细胞过程,包括DNA修复。Sirtuins与衰老和代谢以及与年龄相关的疾病高度相关。

在肝脏中,一种名为Sirt1的特殊sirt1在七种sirtuin中得到了特别充分的研究,并已被证明在多种代谢过程中发挥重要作用,并与肝病的发展有关。

增加Sirt的活性可以预防脂肪肝并改善高脂肪饮食引起的胰岛素抵抗,而肝脏中缺乏Sirt1会加速肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗,并与炎症和氧化应激有关。

端粒功能障碍导致Sirtuin抑制
由于端粒功能障碍和sirtuin抑制独立地与疾病易感性、加速衰老和寿命缩短高度相关,Amano及其同事研究了端粒长度、sirtuin和肝病之间的相互作用。为此,他们产生了具有非功能性端粒酶的小鼠,这是一种通过细胞分裂维持端粒的关键酶。

随着端粒逐渐变短,尤其是在连续几代中,这些小鼠出现了过早衰老。这些小鼠表现出端粒功能障碍的特征,例如受损的干细胞、高细胞更新组织中的再生缺陷、组织变弱(萎缩)、心肌疾病(心肌病)和寿命缩短。

与非转基因小鼠相比,端粒功能障碍小鼠肝脏中的沉默调节蛋白水平降低。抑制sirtuin水平的程度似乎取决于端粒功能障碍的程度。除了蛋白质水平下降外,sirtuin 活性下降。

NMN依赖的纤维化拯救和端粒维护
基于NAD+前体对代谢紊乱、年龄相关疾病和干细胞衰竭的保护作用,对端粒功能障碍抑制sirtuins 表明提高几种sirtuin的活性将是有利的。因此,Amano及其同事测试了NMN是否可以改善缺乏端粒酶的小鼠肝纤维化。在给肝脏注射疤痕剂之前,研究人员用NMN对小鼠进行了两周的治疗。

他们发现,与非转基因小鼠相比,端粒功能障碍小鼠的NAD+水平降低得更多,但这可以通过NMN治疗得到缓解。有趣的是,即使在缺乏端粒酶的小鼠中,NMN治疗也能够改善端粒的长度。

NMN

NMN治疗与更长的端粒和减少的DNA损伤反应有关。在缺乏端粒酶(G4未处理)的小鼠中,端粒长度下降了三倍。这些小鼠(G4+NMN)的NMN治疗显着恢复了端粒长度,尽管水平低于使用端粒酶的小鼠。
更重要的是,NMN改善小鼠端粒功能障碍小鼠以及没有端粒功能障碍的小鼠的肝细胞损伤和纤维化。这表明NMN补充剂可以在DNA损伤增加的情况下保护细胞,无论端粒状态如何。

NMN 治疗可挽救端粒功能障碍小鼠的肝纤维化。在注射肝瘢痕形成剂的缺乏端粒酶(G4未处理)的小鼠中,与同样注射肝瘢痕形成剂(WT未处理)的端粒酶小鼠相比,纤维化评分增加。NMN将缺乏端粒酶(G4+NMN)的小鼠注射肝瘢痕剂的纤维化评分降低至端粒酶小鼠的水平。用端粒酶 (WT+NMN)对小鼠进行NMN治疗后,纤维化评分进一步改善。
为了进一步探究观察到的NAD+对端粒长度和改善纤维化的影响需要哪些sirtuin,Amano及其同事基于Sirt1在端粒维持中的作用以及它的表达减少与肝脏病变有关,因此将重点放在了Sirt1上。为了测试NMN诱导的肝纤维化改善是否需要Sirt1,研究人员在未经修饰的小鼠或缺乏端粒酶的小鼠中诱导了精通或缺乏 Sirt1 的小鼠的纤维化。

他们发现NMN对肝纤维化的有益作用显着依赖于Sirt1。为了确定NMN对小鼠端粒长度的影响是否依赖于Sirt1,Amano及其同事分析了这些小鼠的端粒长度和端粒完整性。与具有完整Sirt1的小鼠相比,缺乏Sirt1和端粒酶的NMN处理的小鼠端粒较短,端粒完整性较差。这表明Sirt1对NMN依赖性端粒维护和完整性的部分要求。

“我们的研究表明,在DNA损伤的情况下,端粒功能失调的细胞中NAD+水平显着下降,而提高NAD+水平以部分依赖于Sirt1的方式维持端粒长度,从而改善端粒依赖性肝病,”amano及其同事总结道。