NMN中国科普NAD+分解代谢的途径

NMN中国科普NAD+分解代谢的途径,在衰老过程中,这种分解代谢与合成代谢之间发生平衡变化,NAD+降解速度快于细胞产生NAD+的能力,也超过了细胞有效回收NAM的能力。另外,过多NAM可通过其它代谢途径分解,将其有效地从NAM中转移到NAM,从而进一步影响NAD+水平。

  甲基转移酶(NNMT)是一种利用S-甲基腺苷(SAM)进行环氮甲基化,将烟酰胺(NAM)转化成N1-甲基烟酰胺(MNAM)的酶。MNAM能通过醛氧化酶进一步氧化,生成N1-甲基-2-吡啶-5-甲酰胺和N1-甲基-4-吡啶-3-甲酰胺,并与MNAM同时分泌到尿中。NNMT将NAM转换成MNAM,使从NAM回收路径获得的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)能有效地循环到NAD+中,从而对NAD+水平产生影响。其结果是,NNMT作为NAD+水平的关键调节因子在疾病状态(如肥胖、癌症和衰老)的作用日益受到关注。比如,在肥胖期,内脏白色脂肪组织和肝脏中的NNMT表达增多,并且大部分表现为负效应。这种情况包括在白色脂肪组织中,甲基供体SAM和NAD+对高脂饮食的反应消耗。结果表明,NNMT活性增加,使参与纤维化的基因启动子区甲基化减少,以及代谢和炎症基因的异常表达。所以,NNMT看起来是一种关键的代谢酶,它通过调节生物活性分子(例如NAD+和SAM)的水平,使NAD+代谢与基因表达的控制相关联。

  NNMT对NAD+NNMT的调控,提示其在衰老过程中起重要作用。本研究证实了秀丽隐杆线虫NNMT同源基因ANMT-1调控MNAM的产生。MNAM作为醛氧化酶GAD-3的底物,而GAD-3则是过氧化氢,而过氧化氢则是促进寿命的信号。缺少ANMT-1的蠕虫再也不能从依靠sir-2.1延长寿命了。

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  上述结果提示,NNMT摄取NAD+至少能延长线虫的寿命。但是,虽然NNMT的表达及活性在哺乳动物衰老过程中似乎有所增强,但NNMT的活化与活化仍是个未知数。举例来说,作者最近发现,衰老小鼠的肝细胞内NNMT基因表达增加,并且在喂食高蛋白饲料的老年小鼠的肝脏细胞中也有相似的表达。另外,应用NNMT抑制剂治疗老年小鼠,可激活衰老肌肉干细胞,促进衰老过程中肌肉再生。所以,不像线虫,哺乳动物的早期证据显示,NNMT可能促使与衰老有关的疾病发生。所以,针对NNMT的靶向治疗有可能成为治疗老年相关疾病的一条可行途径。

  NAD+的另一个代谢命运就是NAD+激酶(NADK)直接磷酸化产生NADP(H),NADP是调节细胞内氧化还原平衡及合成代谢(例如脂肪生成)等过程的主要还原力来源。在NADP(H)中加入体外同位素示踪标记的最新研究显示,NADK消耗占NAD+10%。但是,总的NADP+池的数量是NAD+池的20倍。另外,当NAD+水平如老化时,NADP+水平也会降低。所以,NADP+水平与NAD+水平有直接关系,且呈上升和下降趋势,NADK不大可能成为NAD+的主要池。但是,近来研究发现,NADK是AKT激酶的直接靶点,可磷酸化丝氨酸44.丝氨酸46和丝氨酸48残基,从而提高NADK271的活性。所以,考虑到衰老过程中AKT信号异常增多,NADK异常激活可能是老化NAD+水平降低的部分原因。NADK调控NAD+和NADP+联合的功能,需要进行进一步的研究以确定NADK与NADP+。

  因而,NAD+介导了一系列重要的生物学过程,并且需求一直很高。NAM可通过NAM修复途径的循环而保持NAD+水平。另外,一些主要存在于肝脏的细胞能从许多食物源中合成NAD+。这样,NAD+就会不断地合成.分解和再循环以保持细胞内NAD+的稳定。但是,在衰老过程中,这种分解代谢与合成代谢之间发生平衡变化,NAD+降解速度快于细胞产生NAD+的能力,也超过了细胞有效回收NAM的能力。另外,过多NAM可通过其它代谢途径分解,将其有效地从NAM中转移到NAM,从而进一步影响NAD+水平。NAD+糖水解酶。去乙酰化酶和PARPs除了作为一种酶消耗NAD+之外,在衰老和老年疾病方面有着不同的作用。然而,PARPs与NAD+糖水解酶等糖水解酶的异常活化,虽已成为延长生命与健康寿命的途径之一,但其作用可能与CD38等相反。