什么是NAD+?

NAD+广泛存在于自然界中,从细菌等单细胞生物到灵长类等复杂的多细胞生物,NAD+都是最重要的细胞能量代谢调控分子之一。NAD+是细胞生成器——线粒体发挥功能的关键,线粒体会经一系列代谢反应产生电子与NAD+结合,使其转化为还原态NADH来产生能量。

NAD+的分子式

NAD+的分子式

  NAD+(Nicotinamide adenine dinucleotide),全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,是人类衰老抑制领域发现的关键物质。1904年英国生物化学家亚瑟·哈登(Sir Arthur Harden, 1865~1940)首次发现NAD+并为其命名,并因此荣获1929年诺贝尔化学奖。NAD+的发现,如一颗重磅炸弹轰开了衰老抑制领域的视野,多位诺贝尔奖得主如奥伊勒·歇尔平(Hans von Euler-Chelpin, 1873~1964)、奥托·海因里希·沃伯格(Otto Heinrich Warburg, 1883~1970)等均对NAD+进行了深入的研究,距今已有百年之久。现如今,人类对NAD+的强大功能与衰老抑制作用原理有了多方面的了解,并已将NAD+衰老抑制理论运用到了临床实践和衰老抑制剂的研发中。

  NAD+的功能

  NAD+广泛存在于自然界中,从细菌等单细胞生物到灵长类等复杂的多细胞生物,NAD+都是最重要的细胞能量代谢调控分子之一。NAD+是细胞生成器——线粒体发挥功能的关键,线粒体会经一系列代谢反应产生电子与NAD+结合,使其转化为还原态NADH来产生能量。如果没有足够的NAD+水平,细胞将无法产生任何能量来生存和发挥功能。NAD+一方面有助于将食物转化为能量,另一方面在维持DNA完整性和确保适当的细胞功能以保护身体免受衰老和疾病方面起着至关重要的作用。换句话说,如果没有NAD+,绝大多数生物将走上死亡的快车道1。

  NAD +下降是老年相关疾病的重要触发因素

  随着年龄的增长,NAD+水平会下降(详见图1)2。“到50岁时,体内NAD+水平大约是20岁时的一半”,该研究作者在接受采访时说道。

图1:NAD+随年龄增加在人体内的水平呈下降趋势2
注:红线“a”表示 NAD+水平在一生中的变化情况,而蓝色线“b”仅考虑青春期后NAD+水平的变化。

图1:NAD+随年龄增加在人体内的水平呈下降趋势2

  注:红线“a”表示 NAD+水平在一生中的变化情况,而蓝色线“b”仅考虑青春期后NAD+水平的变化。

  随着NAD+水平的降低,会导致DNA修复、细胞应激反应和能量代谢调节受损,进而引发一系列老年相关疾病,具体机制可能与PARP*过度激活、免疫系统功能下降、SIRT#表达下调等一系列代谢紊乱相关,从而诱导疾病发生,包括肥胖和胰岛素抵抗,糖尿病、高血压、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、阿尔兹海默症(俗称老年痴呆)、视网膜病变及抑郁症等3。

  *PARP:腺苷二磷酸核糖聚合酶,是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用;

  #SIRT:NAD+依赖的去乙酰化酶,在能量代谢,压力应激反应以及延缓衰老中发挥重要作用,也称“长寿蛋白”。

  NAD+的生物合成路径与生物合成前体

  目前已知三种NAD+生物合成路径,包括犬尿酸( de novo ,也称从头合成) 途径、Preiss-Handler途径和补救途径。其中在哺乳动物中,补救途径被认为是维持胞内NAD+正常水平的最重要的NAD+合成途径(详见图2)4。

  在犬尿酸途径中,NAD+来源于人体的一种必须氨基酸——色氨酸,色氨酸来自肉类、奶酪、鸡蛋和鱼类等食物中,在酶促反应和非酶促反应下可生成喹啉酸(QA),QA在经喹啉酸转磷酸核糖基酶(QAPRT)的催化作用转变为烟酸单核苷酸(NAMN)。NAMN同样可经Preiss-Handler途径生成,存在于食物或膳食补充剂中的烟酸(NA)可经烟酸转磷酸核糖基酶(NAPRT)的催化作用生成NAMN。在上述两种NAD+合成途径中,NAMN经NMNAT的催化作用生成烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD),然后NAAD经过NAD合成酶(NADS)的催化作用最终生成NAD+。

  NAD+ 生物合成的补救途径与服用维生素B3相关的天然化合物有关。这些化合物包括烟酰胺、烟酸、烟酰胺单核苷酸 ( NMN ) 和烟酰胺核苷 (NR)。NAM作为起始分子,其来源于食物摄取和NAD+消耗酶(如NAD+依赖的sirtuin、PARP、CD38等的副产物)。首先,NAM经烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPT)的催化作用生成NMN,然后NMN经NMNAT的催化作用生成NAD+。研究表明,NAMPT是哺乳动物中NAD+合成的限速酶,其表达水平随细胞压力如DNA损伤、饥饿等呈现高度动态变化。肥胖和高卡路里饮食可同时降低多种组织内NAMPT与NAD+的水平。

图2:NAD+在体内的生物合成路径

图2:NAD+在体内的生物合成路径

  NAD+前体有5种,包括:NA、NAM、NMN、NR和NAR(详见图3);通过补充NAD+前体,可增加NAD+的生物合成,从而增加体内的NAD+水平。因此,NAD+前体补充剂代表了一种潜在的减缓衰老和改善年龄相关疾病的治疗策略。

图3:5种NAD+前体的化学结构

图3:5种NAD+前体的化学结构

  举例来说,有研究表明补充NMN可能通过增加体内NAD+水平来预防多种组织损伤与疾病,包括减少肥胖并保护血管免受损伤、减少神经炎症来改善阿尔茨海默病及认知障碍、改善免疫系统及肌肉功能等5。目前大多数结论来自于动物研究,并逐渐开始在人体试验中得到验证。

  提高NAD+水平对身体健康的获益

  基于NAD+的减少与加速衰老、代谢紊乱、心脏病和神经退行性疾病等有关。因此,提高NAD+水平可能带来许多潜在的获益,包括延缓衰老、逆转与年龄相关的疾病(如代谢疾病、阿尔兹海默症、心脏病及肌肉功能下降等)、延长健康寿命等(详见图4)。

图4:补充NAD+水平的获益

图4:补充NAD+水平的获益

  提高体内NAD+水平的方法

  NAD+水平可通过促进其体内的生物合成来增加,具体方式包括增强参与NAD+生物合成的酶或补充NAD+前体。

  ①禁食和锻炼

  通过健康饮食和适度运动来引导健康的生活方式不仅有利于心理健康,而且还可提高体内的NAD+水平。一方面有微生物研究发现热量限制会激活酵母的NAD+依赖基因sirtuins,促进NAD+水平增加;另一方面有人类研究发现,有氧运动和阻力运动可恢复肌肉中参与 NAD+合成的年龄依赖性酶6。

  ②NAD+前体补充剂

  当前的NAD+前体补充剂包括NMN和NR。NMN和NR是NAD+的生物合成前体,均通过NAD+生物合成的“补救途径”来增加体内的NAD+水平。人类服用NMN和NR均未发现存在安全性问题。

  NAD+的未来

  世界人口老龄化带给人们更多三世甚或四世欢聚一堂的时光,但同时也伴随着沉重的老年慢性疾病的负担。根据国家统计局发布的数据,截至2019年末,我国65岁及以上人口数量达到近1.8亿人,占总人口比重的12.6%,按照联合国的标准(7%),我国早已步入老龄化社会。中国疾病预防控制中心研究者发表的调查数据更显示,我国60岁及以上老年人群中,75.8%的人被1种及以上慢性病困扰,且一人身患多种慢性病现象严重7,四位老人的赡养及其多种慢病治疗药物的费用带来的负担笼罩在许多双独家庭的年轻儿女身上。

  在“银色浪潮”下,解决与年龄相关的慢性病以减轻健康和经济负担已是迫在眉睫。目前科学家们可能已经找到了一个可能的解决方案:即NAD+。

  NAD+也被称为恢复和维持细胞健康的“奇迹分子”,在动物研究中已被证实存在治疗心脏病、糖尿病、阿尔茨海默症和肥胖等多种疾病的强大潜力。科学家们对NAD+的研究仍在继续。在人类中证实补充NAD+的安全性和有效性,可能成为解决老年疾病负担的理想照进现实的关键一步。

  参考文献

  1.Massudi H , Grant R , Braidy N , et al. Age-Associated Changes In Oxidative Stress and NAD+ Metabolism In Human Tissue[J]. PLoS ONE, 2012, 7(7).

  2.Johnson S , Imai, Shin–ichiro. NAD+ biosynthesis, aging, and disease[J]. F1000 Research, 2018, 7.

  3.Okabe K , Yaku K , Tobe K , et al. Implications of altered NAD metabolism in metabolic disorders[J]. Journal of Biomedical Science, 2019, 26(1).

  4.Hong W , Mo F , Zhang Z , et al. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8:246.

  5.Aerobic and resistance exercise training reverses age‐dependent decline in NAD+ salvage capacity in human skeletal muscle[J]. Physiological Reports, 2019, 7(12).

  6.王丽敏, 陈志华, 张梅,等. 中国老年人群慢性病患病状况和疾病负担研究[J]. 中华流行病学杂志, 2019, 40(3):7.

  文章来源:https://www.nmn.cn/nad